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Cosa causa l’infiammazione e perché va curata?

Mediatori Infiammatori:

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I mediatori dell’infiammazione

I mediatori dell’infiammazione sono le sostanze che avviano e regolano le reazioni infiammatorie. Molti mediatori sono stati identificati e sono oggetto di studio per lo sviluppo di nuovi farmaci atti a limitare l’infiammazione. • I mediatori più importanti dell’infiammazione acuta sono prodotti lipidici (prostaglandine e leucotrieni), le amine vasoattive, le citochine (comprese le chemochine) e i prodotti dell’attivazione del complemento.

Questi mediatori scatenano diversi eventi biochimici mediante meccanismi distinti; per questo motivo i farmaci agiscono spesso selettivamente sull’inibizione di questi. 

In biologia questi mediatori tendono tuttavia a “sovrapporsi” nelle loro azioni, e questo spesso richiede una azione combinata a più livelli per avere un risultato farmacologicamente efficace.

Le sentinelle che producono i mediatori dell’infiammazione acuta e che rilevano i patogeni invasori e il danno nei tessuti sono i macrofagi, le cellule dendritiche e i mastociti. Anche altri tipi cellulari, come piastrine, neutrofili, cellule endoteliali possono essere stimolati a produrre alcuni mediatori infiammatori. 

I mediatori presenti nel plasma (per esempio, le proteine del complemento) sono prodotti sostanzialmente dal fegato e sono presenti nella circolazione come precursori inattivi. I precursori per essere efficaci devono essere attivati, di solito da una serie di tagli proteolitici, per acquisire le loro proprietà biologiche. • I mediatori attivi sono prodotti solo in risposta a vari stimoli quali la lisi di patogeni. 

La maggior parte dei mediatori ha una breve durata. così da rendere possibile una fine regolazione del segnale e della risposta da parte dell’organismo. Sistemi di Up regolazione e Down regolazione di tipo enzimatico delle diverse pathway consentono richiamare le strutture cellulari adeguate alla risposta infiammatoria.

• Un mediatore può stimolare il rilascio di altri mediatori. Per esempio, i prodotti dell’attivazione del complemento

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stimolano il rilascio d’istamina e la citochina TNFa agisce sulle cellule endoteliali per indurre la produzione di un’altra citochina, IL-1, e di molte chemochine. I mediatori secondari possono avere le stesse attività dei mediatori iniziali, ma possono anche avere attività diverse e persino opposte (regolazione a feedback). Queste cascate attivatorie rappresentano meccanismi per amplificare – o, in alcuni casi, contrastare – l’azione iniziale di un mediatore. 

Di seguito approfondiremo alcuni fra i mediatori più importanti dell’infiammazione acuta, concentrandoci sui loro meccanismi di azione e sui ruoli che svolgono nell’infiammazione acuta. 

Le fonti più ricche di istamina sono i mastociti, normalmente presenti nel tessuto connettivo in posizione adiacente ai vasi sanguigni, ma viene anche prodotta dai basofili e dalle piastrine. L’istamina viene immagazzinata dei mastociti in granuli e in seguito alla degradazione viene rilasciata provocandodiversi stimoli, che includono:

(1) stimoli fisici, come un trauma, il freddo o il calore, attraverso meccanismi sconosciuti;

(2) il legame di anticorpi ai mastociti, che è alla base delle reazioni di ipersensibilità immediata (reazioni allergiche);

(3) i prodotti di complemento chiamati anafilotossine (C3a e C5a). Gli anticorpi e i prodotti del complemento si legano a recettori specifici sui mastociti e attivano vie di segnalazione che inducono una rapida degranulazione. Inoltre, si ritiene che i leucociti secernano alcune proteine, ancora non caratterizzate, coinvolte nel rilascio di istamina. Anche i neuropeptidi (per esempio, sostanza P) e le citochine (IL-1 e IL-8) possono innescare il rilascio di istamina.

L’istamina provoca la dilatazione delle arteriole e aumenta la permeabilità delle venule. L’istamina è considerata il principale mediatore dell’aumento della permeabilità vascolare nella fase transitoria immediata, in quanto apre giunzioni interendoteliali nelle venule, come discusso in precedenza. I suoi effetti vasoattivi sono mediati principalmente attraverso il legame ai recettori IL presenti sulle cellule endoteliali microvascolari. I farmaci antistaminici che vengono comunemente utilizzati per il trattamento di alcune reazioni infiammatorie, come le allergie, sono antagonisti del recettore H,. L‘istamina provoca anche la contrazione di alcuni muscoli lisci. La serotonina (5-idrossitriptamina) è un mediatore vaso-attivo preformato presente nelle piastrine e in alcune cellule neuroendocrine, come quelle del tratto gastrointestinale, e nei mastociti dei roditori (ma non in quelli umani). Il suo ruolo principale è quello di neurotrasmettitore nel tratto gastrointestinale. è anche un vasocostrittore, ma l’importanza di questa attività nell’infiammazione non è ancora chiara.

Metaboliti dell’acido arachidonico

I mediatori lipidici prostaglandine e leucotrieni sono prodotti a partire dall’acido arachidonico (AA), presente nei fosfolipidi di membrana, e stimolano le reazioni vascolari e cellulari nell’in-fiammazione acuta. AA è un acido grasso polinsaturo a 20 atomi di carbonio (acido 5,8,11,14-eicosatetraenoico) che deriva da fonti alimentari o dalla conversione dell’acido linoleico, un acido grasso essenziale. AA non si trova libero nella cellula, ma è normalmente esterificato in fosfolipidi di membrana. Stimoli meccanici, chimici e fisici o altri mediatori (per esempio, il C5a) liberano A A dai fosfolipidi di membrana attraverso l’azione delle fosfolipasi cellulari, principalmente la fosfolipasi A2. I segnali biochimici coinvolti nell’attivazione della fosfolipasi A2 comprendono un aumento del Ca2+ citoplasmatico e l’attivazione di diverse chinasi in risposta a stimoli esterni. Mediatori derivati da AA, anche chia-mati eicosanoidi (in quanto derivati da acidi grassi a 20 atomi di carbonio; dal greco eicosa = 20), sono sintetizzati da due principali classi di enzimi: le ciclossigenasi (che generano prostaglandine) e le lipossigenasi (che producono leucotrieni e lipossine). Gli eicosanoidi legano specifici recettori accoppiati a proteine G eterotrimeriche presenti su molti tipi cellulari e possono mediare virtualmente ogni fase dell’infiammazione.

Prostaglandine

Le prostaglandine (PG) sono prodotte dai mastociti, dai macrofagi, dalle cellule endoteliali e da molti altri tipi di cellule e sono coinvolte nelle reazioni vascolari e sistemiche dell’infiammazione. Esse si formano grazie all’attività di due ciclossigenasi, chiamate COX-1 e COX-2, COX-1 è prodotta in risposta a stimoli infiammatori ed è anche costitutivamente espressa nella maggior parte dei tessuti, nei quali può svolgere una funzione omeostatica (per esempio, l’equilibrio dei fluidi e degli elettroliti nei reni, la citoprotezione nel tratto gastrointestinale). Al contrario, COX-2 è indotta da stimoli infiammatori e quindi genera le prostaglandine che sono coinvolte nelle reazioni infiammatorie, ma è espressa a bassi livelli o assente nella maggior parte dei tessuti sani. Le prostaglandine sono divise in serie secondo le caratteristiche strutturali, come indicato nella nomenclatura da una lettera (PGD, PGE, PGF, PGG e PGH) e da un numero a pedice (per esempio 1, 2), che indica il numero di doppi legami nel composto. Le prostaglandine più importanti nell’infiammazione sono PGE2, PGDj, PGF2a, PGI2 (prostaciclina) e TxA2 (trombossano A2), ciascuna delle quali deriva dall’azione di un enzima specifico su un intermedio della via biosintetica. Alcuni di questi enzimi hanno una distribuzione tissutale limitata. Per esempio, le piastrine contengono l’enzima trombossano sintetasi e di conseguenza il prodotto principale in queste cellule è il TxA2. Quest’ultimo, un agente di aggregazione piastrinica e un potente vasocostrittore, è esso stesso instabile e viene rapidamente convertito alla sua forma inattiva TxB2. Nell’endotelio vascolare non è presente la trombossano sintetasi, ma è espressa la prostaciclina sintetasi, che è responsabile della formazione della prostaciclina (PGI2) e del suo prodotto finale stabile PGFIa. La prostaciclina è un vasodilatatore e un potente inibitore dell’aggregazione piastrinica ed è anche in grado di potenziare notevolmente gli effetti che aumentano la permeabilità e l’azione chemiotattica degli altri mediatori. Uno squilibrio nei livelli relativi di trombossano e prostaciclina viene considerato un evento precoce nella formazione di trombi nei vasi sanguigni coronarici e cerebrali. PGD2 è la principale prostaglandina prodotta dai mastociti; insieme a PGE2 (che ha una distribuzione più ampia) provoca vasodilatazione e aumenta la permeabilità delle venule postcapillari, incrementando così la formazione dell’edema. PGF2a stimola la contrazione della muscolatura uterina e della muscolatura liscia bronchiale e delle piccole arteriole e PGD2 è un fattore chemiotattico per i neutrofili. Oltre ai loro effetti locali, le prostaglandine sono coinvolte nella patogenesi del dolore e della febbre nell’infiammazione. PGE2 è un iperalgesico e rende la cute ipersensibile agli stimoli dolorosi, come l’iniezione intradermica di concentrazioni subottimali di istamina e bradichinina. E coinvolta nella febbre provocata dalle citochine durante le infezioni (descritta più avanti).

Leucotrieni

I leucotrieni sono prodotti dai leucociti e dai mastociti mediante l’azione della lipossigenasi e sono coinvolti in reazioni vascolari e della muscolatura liscia e nel reclutamento leucocitario. Ci sono tre diversi lipossigenasi, di cui la 5-lipossigenasi è quella predominante nei neutrofili. Questo enzima converte l’AA in acido 5-idrossieicosatetraenoico, che è chemiotattico per i neutrofili ed è il precursore dei leucotrieni. LTB4 è un potente agente chemiotattico e un attivatore dei neutrofili; esso provoca l’aggregazione e l’adesione delle cellule all’endotelio venulare, la generazione di ROS e il rilascio di enzimi lisosomiali. I cisteinil leucotrieni LTC4/ LTD4 e LTE4 causano vasocostrizione intensa, broncospasmo (importante nell’asma) e un aumento nella permeabilità delle venule. I leucotrieni sono più potenti dell’istamina nell’aumentare la permeabilità vascolare e nel provocare broncospasmo.

Lipossine

Anche le lipossine si formano dall’A.A. attraverso la via della lipossigenasi, ma a differenza delle prostaglandine e dei leucotrieni, sopprimono l’infiammazione inibendo il reclutamento dei leucociti. Esse inibiscono la chemiotassi dei neutrofili e l’adesione all’endotelio. è interessante notare che sono necessarie due popolazioni cellulari per la biosintesi transcellulare di questi mediatori. I leucociti, specialmente i neutrofili, producono gli intermedi nella sintesi delle lipossine e questi vengono convertiti in lipossine dalle piastrine che interagiscono con i leucociti.

Inibitori farmacologici di prostaglandine e leucotrieni

L’importanza degli eicosanoidi nell’infiammazione ha promosso lo sviluppo di farmaci che inibiscono la loro produzione o la loro azione per sopprimere così l’infiammazione. Questi farmaci antinfiammatori sono elencati di seguito. • Inibitori delle ciclossigenasi, che includono l’acido acetilsalicilico e altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), come l’ibuprofene. Essi inibiscono sia COX-1 sia COX-2 e quindi bloccano la sintesi delle prostaglandine (da qui la loro efficacia nel trattamento del dolore e della febbre); l’acido acetilsalicilico agisce mediante l’acetilazione e l’inattivazione irreversibile della ciclossigenasi. Gli inibitori selettivi di COX-2 sono una nuova classe di questi farmaci; sono 200-300 volte più potenti nel bloccare COX-2 rispetto a COX-1. C’è stato un grande interesse per COX-2 come obiettivo terapeutico, in quanto è possibile che COX-1 sia responsabile della produzione di prostaglandine che sono coinvolte sia nell’infiammazione sia nelle funzioni omeo-statiche (per esempio, l’equilibrio dei liquidi e degli elettroliti nei reni, la citoprotezione nel tratto gastrointestinale), mentre COX-2 genera prostaglandine che partecipano solo alle reazioni infiammatorie. Se questa ipotesi è corretta, gli inibitori selettivi di COX-2 dovrebbero svolgere la loro funzione antinfiammatoria evitando gli effetti tossici degli inibitori non selettivi, come le ulcere gastriche. Tuttavia, queste distinzioni non sono assolute, poiché anche COX-2 sembra avere un ruolo nella normale omeostasi. Inoltre, gli inibitori selettivi di COX-2 possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari, probabilmente in quanto alterano la produzione da parte delle cellule endoteliali di prostaciclina (PGI2), un vasodilatatore e inibitore dell’aggregazione piastrinica, ma lasciano intatta la produzione piastrinica, COX-l-dipendente, di trombossano A2 (TxA2), un importante mediatore dell’aggregazione piastrinica e della vasocostrizione. Così, l’inibizione selettiva di COX-2 può spostare l’equilibrio verso la produzione di trombossano e promuovere la trombosi vascolare, soprattutto in individui che presentano già altri fattori che aumentano il rischio di trombosi. Tuttavia, questi farmaci sono ancora utilizzati in individui che non hanno fattori di rischio per le malattie cardiovascolari, quando gli effetti benefici superano i rischi.

Inibitori delle lipossigenasi. La 5-lipossigenasi non è in-fluenzata dai FANS e sono stati sviluppati molti nuovi inibitori della via del pathway di questo enzima. Gli agenti farmacologici che inibiscono la produzione di leucotrieni (per esempio, zileuton) sono utili nel trattamento dell’asma. I corticosteroidi sono agenti antinfiammatori ad ampio spettro che riducono la trascrizione dei geni codificanti per COX-2, fosfolipasi A2, citochine proinfiammatorie (per esempio, IL-1 e TNFa) e iNOS. Gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni bloccano i recettori dei leucotrieni e prevengono l’attività dei leucotrieni. Questi farmaci (per esempio, montelukast) sono utili nel trattamento dell’asma. Un altro approccio adottato per manipolare le risposte infiammatorie è stato quello di modificare l’assunzione e il contenuto dei lipidi nella dieta aumentando il consumo di olio di pesce. La spiegazione proposta per l’efficacia di questo approccio è che gli acidi grassi polinsaturi nell’olio di pesce non sono buoni substrati della ciclossigenasi e della lipossigenasi per la conversione nei metaboliti attivi, ma sono substrati migliori per la produzione di prodotti lipidici antinfiammatori.

Citochine e chemochine. Le citochine sono proteine prodotte da molti tipi di cellule (prevalentemente linfociti attivati, macrofagi e cellule dendritiche, ma anche cellule endoteliali, epiteliali e del tessuto connettivo) che mediano e regolano le reazioni immunitarie e infiammatorie. Per convenzione, i fattori di crescita che agiscono sulle cellule epiteliali e mesenchimali non rientrano nella famiglia delle citochine. Le citochine coinvolte nell’infiammazione acuta sono qui riportate.

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Fattore di necrosi tumorale a (TNFa) e interleuchina-1 (IL-1)

TNFa e IL-1 svolgono ruoli critici nel reclutamento dei leucociti, promuovendo la loro adesione all’endotelio e la loro migrazione attraverso i vasi. Queste citochine sono prodotte principalmente dai macrofagi attivati e dalle cellule dendritiche; tuttavia il TNFa è prodotto anche da linfociti T e mastociti e 1TL-1 viene prodotta anche da alcune cellule epiteliali. La secrezione di TNFa e IL-1 può essere stimolata da prodotti microbici, immunocomplessi, corpi estranei, lesioni fisiche e una varietà di altri stimoli infiammatori. La produzione di TNFa è indotta da segnali attraverso TLR e altri sensori microbici; la sintesi di IL-1 è stimolata dagli stessi segnali, ma la generazione della forma biologicamente attiva di questa citochina dipende dall’inflammasoma, descritto in precedenza. Le attività di TNFa e IL-1 contribuiscono alle reazioni locali e sistemiche dell’infiammazione. I ruoli più importanti di queste citochine nell’infiammazione sono i seguenti. • Attivazione endoteliale. Sia il TNFa sia l’IL-1 agiscono sull’endotelio per indurre una serie di cambiamenti che prendono il nome di attivazione endoteliale. Questi cambiamenti includono un aumento dell’espressione delle molecole di adesione endoteliali, soprattutto E- e P-selectine e i ligandi delle integrine leucocitarie; un aumento della produzione di vari mediatori, inclusi altre citochine e chemochine, fattori di crescita ed eicosanoidi; una maggiore attività procoagulante dell’endotelio. • Attivazione di leucociti e di altre cellule. Il TNFa aumenta le risposte dei neutrofili ad altri stimoli, come l’endotossina batterica, e stimola l’attività microbicida dei macrofagi, in parte inducendo la produzione di NO. LTL-1 attiva i fibroblasti per la sintesi di collagene e stimola la proliferazione sinoviale e di altre cellule mesenchimali. LTL-1 stimola anche le risposte dei linfociti TH17, che a loro volta sostengono l’infiammazione acuta. • Risposta sistemica di fase acuta. LTL-1 e il TNFa (così come 1TL-6) inducono la risposta sistemica di fase acuta associata all’infezione o al danno, compresa la febbre (descritta più avan-ti). Essi sono anche implicati nella sepsi, risultante da un’infe-zione batterica diffusa. Il TNFa regola l’equilibrio energetico promuovendo la mobilizzazione dei lipidi e delle proteine e sopprimendo l’appetito. Pertanto, la produzione sostenuta di TNFa contribuisce alla cachessia, uno stato patologico che accompagna alcune infezioni croniche e malattie neoplastiche ed è caratterizzato dalla perdita di peso e dall’anoressia. Gli antagonisti del TNFa si sono dimostrati notevolmente efficaci nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche, in particolare l’artrite reumatoide, la psoriasi e alcuni tipi di malattie infiammatorie intestinali. Una delle complicanze di questa terapia è che i pazienti diventano suscettibili alle infezioni da micobatteri, segno che riflette la ridotta capacità dei macrofagi di uccidere i microrganismi intracellulari. Sebbene molte delle attività di TNFa e IL-1 sembrino sovrapporsi, gli antagonisti dellTL-1 non sono efficaci, per ragioni che rimangono oscure. Inoltre, bloccando il TNFa non si ha alcun effetto sul risultato della sepsi, forse perché altre citochine contribuiscono a questa grave reazione infiammatoria sistemica.

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Le citochine inoltre svolgono un ruolo chiave nell’infiammazione cronica e nalla prograssione di numerose patologie, inclusa l’angiogenesi (formazione di tumori)

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